Resident Evil 6 даст игрокам под контроль ветеранов игрового сериала - Леона Кеннеди и Криса Редфилда. Кроме того, игроки будут играть и за Джейка Миллера - сына главного злодея сериала - Альберта Вескера. У каждого из героев будет напарник и своя сюжетная линия, которая в некоторые моменты будет переплетаться с линиями других персонажей (яркий пример финал второго трейлера, прим. автор).

Кроме того, стали известны имена партнеров главных героев, итак: напарником Леона будет американский агент Елена Харпер; Крису достанеться один из членов отряда BSAA - Пир Ниванс; А к Джейку Миллеру присоединиться Шерри Биркин, дочь Уильяма и Аннет Биркинов из Resident Evil 2.

Напарников смогут взять под управление другие игроки, так как в Resident Evil 6 все 3 игровые компании будет поддерживать кооператив, как в режиме разделенного экрана, так и с помощью интернета.